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                              1. 蛋白降解療法即將進入臨床,它的潛力與局限你一定要知道
                                藥明康德 · 2019/03/12
                                Taylor博士作為Arvinas公司的生物學高級副總裁,他將負責這一新興治療方式的第一項臨床試驗

                                本文轉載自“藥明康德”。

                                當Ian Taylor博士在報紙上看到一家新興生物科技公司將專注于開發靶向蛋白降解劑時,他立即對這家公司產生了濃厚的興趣。大多數小分子藥物通過阻斷蛋白的活性位點來抑制蛋白功能,而這家名為Arvinas的公司在尋找稱為“PROTACs”的小分子,它們能夠利用細胞的蛋白降解機制來將蛋白完全銷毀。“我對自己說:這太棒了,你可以用它來靶向無法成藥的靶標。”Taylor博士回顧道,他當時在輝瑞(Pfizer)腫瘤學部。如今,作為Arvinas公司的生物學高級副總裁,他將負責這一新興治療方式的第一項臨床試驗。


                                Arvinas公司將開始為使用ARV-110治療前列腺癌患者的1期臨床試驗招募患者。ARV-110是一款雙功能分子,分子的一端可以與靶標結合——對于這種在研療法來說是雄激素受體(AR)。而它的另一端可以與E3泛素連接酶結合。連接酶可以為靶標“貼上”泛素的標簽,讓靶標蛋白被運送到細胞的蛋白酶體進行降解。而今年晚些時候,Arvinas計劃啟動使用ARV-471治療乳腺癌的臨床試驗。它是一款使用同樣機制靶向雌激素受體(ER)的靶向蛋白降解劑。

                                其它公司的靶向降解劑也接近進入臨床開發階段。其中包括諾華(Novartis)公司,該公司靶向尚未透露靶標的靶向降解劑在今年晚些時候也將進入臨床期。“業界所有人都在屏息靜氣,等待這些試驗的第一批臨床結果,”Jason Imbriglio博士說,他在默沙東(MSD)公司從事靶向降解劑的研究:“這些結果可能真正改變人們對這一技術的看法。”正如藥明康德微信團隊之前報道中總結的那樣,蛋白靶向降解技術正在重定義小分子藥物。

                                這項技術的潛力已經讓包括Arvinas,C4 Therapeutics和Kymera Therapeutics等公司專注于改良靶向降解劑的化學特性。大型醫藥公司也在這一技術領域有大量投入。“每個大型醫藥公司,甚至每個中型生物技術公司,都在這一領域有內部研發工作,或者合作關系。”Kymera公司的首席科技官Nello Mainolfi博士說。

                                2019年到2021年將是這一領域爆發的時期。”C4 Therapeutics公司的首席執行官Andrew Phillips博士說。


                                ▲PROTAC雙特異性分子作用機制(圖片來源:Arvinas公司官網)

                                除了使用雙功能靶向降解劑以外,有些公司致力于利用細胞蛋白酶體機制中的其它部分來達到降解那些不可成藥靶標的目的。

                                Cedilla Therapeutics公司的科學家們在探索更廣闊的手段。“細胞中存在調控任何蛋白的豐度的機制,這些機制也會調節功能異常、折疊錯誤或者合成錯誤蛋白的豐度,”該公司的首席科學官Brian Jones博士說:“所以我們的出發點是我們不需要人工募集任何蛋白,我們希望能夠利用這些內在機制達到同樣的效果。”

                                有些情況下,這可能包括找到能夠讓蛋白穩定性下降的小分子,這會啟動細胞的蛋白質量控制機制。另外,研究人員試圖發現和調控控制蛋白穩定性和豐度的上游因子,例如轉譯后修飾機制。而且,擾亂蛋白與蛋白之間的相互作用和多靶標復合體的生成,可能會讓某個靶標出現立體結構上的“孤立”,從而驅動對它的降解。

                                我們公司的一個綜合目標是確定蛋白降解的規則。”Cedilla公司首席執行官Alexandra Glucksmann博士說。


                                Mission Therapeutics,Forma Therapeutics等公司的主要研究方向是研發去泛素(DUB)過程的抑制劑。與其募集E3連接酶來提高對特定蛋白的泛素化,這些公司的策略是阻斷去除泛素標簽,從而保護蛋白不受降解的機制。截至2017年9月,至少有15個DUB抑制劑處于臨床前開發階段。

                                靶向蛋白降解劑的設計

                                靶向降解劑最初在1999年開始進入專利文獻。當時,Proteinix公司的研究人員遞交了使用小分子化合物,利用泛素機制降解特定蛋白的專利申請。兩年之后,耶魯大學(Yale University)的Craig Crews博士和加州理工學院(California Institute of Technology)的Raymond Deshaies博士發表的研究使用了基于多肽的化合物,誘導針對2型蛋氨酸氨肽酶(METAP2)的泛素化和降解的發生。

                                隨著Crews博士和他的同事不斷對他們的蛋白降解劑進行改良,這些名為蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)的化合物逐漸從新奇的化合物演變為一種醫藥模式。到2008年時,他們可以從研發的分子中去除多肽的成分,設計出全小分子降解劑。他們能夠與AR結合,并且通過讓AR來到名為MDM2的E3連接酶附近,引發蛋白降解。在2013年,Crews博士創建了Arvinas公司來將這一技術進一步開發進入臨床期。

                                同期,研究人員開始揭示免疫調節性的度胺類藥物的生物學機制,這些藥物包括沙利度胺(thalidomide),來那度胺(lenalidomide)和泊馬度胺(pomalidomide)。在發現這些化合物能夠與名為cereblon的E3連接酶結合后,研究人員開始考慮探索使用它們作為靶向降解劑的可能。在2015年,當時在丹娜-法伯癌癥研究所的Jay Bradner博士與他同事的研究表明,他們可以利用這一活性驅動針對BET家族蛋白的靶向降解。他們把這些降解劑命名為“degronimids”,并且聯合創建了C4 Therapeutics公司。


                                不管這些降解劑的名字是什么,這些靶向降解策略的機制都像一種分子膠水。它們是一種雙功能性小分子,通過一個鏈接,將與靶標結合的部分與募集E3連接酶的部分結合在一起,通過將靶標蛋白與E3連接酶拉到一起,讓特異性靶標的泛素化和隨后的蛋白降解得以發生。

                                然而,最初,研究人員無法確定這一策略能否產生能夠進入臨床試驗的小分子。研究人員擔心這種分子量大,結構可能比較松散的化合物很難被優化成為具有生物利用度高,高特異性,耐受性好等藥物特征的化合物。但是隨著第一批化合物即將進入臨床試驗,它們的前景正變得更為光明。

                                它們是一些看起來結構比較異常,甚至可以說滑稽的分子。”Phillips博士說。然而過去幾年的研究表明“它們很令人驚訝地具備正常的藥學特性。”他補充道。多家公司的內部分析表明,這些化合物可溶性優異,能夠滲透進入細胞,可以口服,并且能夠抵抗代謝過程的降解,甚至有些可以跨越血腦屏障。

                                最初研究人員希望靶向降解劑可能成為模塊化平臺,這意味著任何靶標結合配體能夠與一個“即插即用”的鏈接和E3募集子搭配在一起構成一款藥物。然而目前這一愿望還未能實現。

                                與之相反,業界的研究表明,靶標、降解劑和E3連接酶之間構成的三元結構(ternary structure)非常重要。這個結構最微小的改變可能影響藥物的作用方式。在有些情況下,這可以解釋為什么有些特異性很差的靶標結合配體當轉化為降解劑時卻表現出了超強的特異性。而在其它情況下,對任一部件的微小改變能夠將降解劑的活性完全消除。

                                “這不是一個即插即用的系統,”Phillips博士說:“由于合成策略上的原因,化學家們喜歡把一個系統拆分成組成它的每個部件。但是過去幾百年的經驗反復告訴我們的是,一個系統并不是所有部件的簡單疊加,對于降解劑來說也是如此。”Phillips博士說。

                                因此,C4 Therapeutics公司的策略力圖優化化合物激活泛素系統的能力,而不只是將靶標和連接酶拉近的能力。“你當然需要把它們拉到一起,但是那本身是不夠的。你還需要激活這個過程,”Phillips博士說:“我們需要對降解劑的作用方式有一個整體上的理解。”

                                Mainolfi博士指出,只專注于三元復合體的形成可能也是“短視”的。在有些情況下,即使蛋白泛素化成功,也不能保證靶標會被遞送到蛋白酶體中進行降解。“還有很多東西我們不知道。”他說。

                                這一表述也適用于對連接酶的理解。人體中有大約600種E3連接酶,它們有各自獨特的活性和分布特征。募集到合適的連接酶與靶標蛋白結合是一個研發項目能否成功的關鍵之一,Mainolfi博士說。如果一個靶標可以在沒有副作用的情況下在全身被敲除,Kymera公司的團隊可能會選擇一種廣泛表達的E3連接酶。然而如果他們需要一個更為寬廣的治療窗口,團隊可能會聚焦于傾向在特定組織種類或癌細胞種類中表達的連接酶。不同E3連接酶的亞細胞分布也不一樣,這提供了進一步調節特異性的機會。

                                目前只有5到6種E3連接酶得到公開驗證,可以被用在靶向降解劑中,Mainolfi博士說。不過Kymera和其它公司正在對其它E3連接酶進行驗證,力圖在科學家的工具箱中添加更多工具。

                                靶向蛋白降解劑的優勢

                                靶向降解劑最大的理論優勢是他們能夠讓原先無法成藥的靶標可以被藥物靶向。小分子抑制劑通常需要阻斷催化位點或者與能夠影響蛋白功能的“口袋”結合,然而,靶向降解劑理論上可以與蛋白上的任何角落結合來驅動蛋白降解。“這開啟了一部分目前還不能被藥物有效靶向的人類生物學。”Phillips博士說。

                                然而這一手段的局限性可能被人忽略了,他警告說:“目前仍然有很大數量的靶標沒有任何配體能夠與它們結合。如果沒有配體的話,我沒辦法給你構建一個降解劑。”像Myc這樣長時間來都很吸引人的靶點,即使利用降解劑技術,目前仍然無法靶向。”他補充道。

                                “目前我認為業界還未解決的最重要的問題是:哪些是能夠與配體結合的靶標?”Mainolfi博士說。

                                Bradner博士對這一領域的進展保持樂觀,他認為大多數靶標終將能夠被靶向。“我的直覺是大多數蛋白的靶向問題可以通過小分子發現化學過程得到解決。這可能通過直接與小分子結合,或者通過一種像分子膠水一樣的活性,讓一個分子與靶標蛋白交聯,”他說:“雖然這只是一個感覺,但是我認為目前沒法解決的靶標能夠使用這種化學手段解決。”諾華生物醫學研究中心(NIBR)的科學家們已經成功針對40多個靶標誘發靶向降解,他說,其中很多靶標曾經被認為不可成藥。

                                由于這一領域競爭非常激烈, 很多公司沒有透露它們研究的靶標。然而,從幾個公開的靶標中我們也能一窺這一技術的潛力。

                                Arvinas公司的兩款主打候選產品的靶標是AR和ER。這兩個靶標都是臨床驗證過的靶標,而且已經有獲批療法針對這些靶標。該公司首席執行官John Houston博士表示,這是公司的創始人刻意的選擇,他們認為這有機會讓靶向降解的技術顯示出它的潛力,并且通過與其它靶向藥物的比較,幫助對這一技術進行優化。Houston博士指出,雖然靶標并不新穎,但是靶向降解技術仍然能夠顯示出超出傳統療法的優勢。

                                比如對于AR這一靶標來說,獲批的小分子藥物需要與蛋白一直結合才能抑制蛋白活性,因此,當藥物被從體內清除或者替代蛋白過多時,它們的活性就會消失。大部分患者會對AR拮抗劑enzalutamide產生抗性,因為癌細胞可以提高雄激素或者AR的生成水平,或者產生AR突變體。這些患者不再對療法產生響應。


                                像其它靶向降解劑一樣,ARV-110的活性是基于對靶標蛋白降解過程的催化。這意味著,Arvinas的候選藥物可以少于靶標蛋白,而通常的小分子抑制劑的數量要多于靶標。降低藥物的使用劑量可能帶來更好的副作用特征,Talyor博士解釋道。

                                另一個靶向降解劑的優勢在于,即使藥物被排出,它們的作用仍然可以得到延續,直到細胞重新合成被降解的蛋白為止。“我們從多個研究項目中獲得的數據表明,PROTACs的催化活性,能夠讓它們降解掉細胞試圖生成的新增蛋白。而這通常是癌癥的抗性機制之一。”Taylor博士說。在有些情況下,這些藥物可能幫助延緩抗性的產生。

                                當這些臨床試驗結束后,人們將關注這些非常規降解劑化合物的吸收、分布、代謝和清除特性,看看它們的表現能否達到口服施藥的預期。這一領域同時想知道這些藥物能夠將蛋白水平降低到什么程度,蛋白降解的速度與蛋白的重新合成速度之間的對比,以及這些數據和動物模型中的數據是否吻合。

                                “靶向降解劑分子的潛力是它們可能將藥效學和藥代動力學分離開,這意味著短暫的降解劑作用可能導致對信號通路的長久影響,”Bradner博士說:“所以藥效學和藥代動力學之間的關系將是人們非常有興趣關注的問題。”

                                而當這一領域的先驅公布目前仍然保密的藥物結構時,其它研究人員將會迅速把從中學到的經驗帶回到自己的研發項目中。“我很好奇,他們是針對哪些參數進行了優化,才將臨床前項目推進到了臨床期。我也很想知道他們的化合物長得是什么樣子,實話說,我覺得它們的結構跟我們的降解劑的結構很不一樣。”Mainolfi博士說。“我們希望最初幾個化合物的臨床試驗結果獲得成功。”他補充道。

                                靶向蛋白降解劑的廣闊天地

                                Kymera公司靶向IRAK4的蛋白降解劑表現出靶向降解劑的另一類近期機會。IRAK4是一種蛋白激酶,它在先天免疫系統中有關鍵性作用,并且與多種癌癥相關。雖然小分子抑制劑能夠阻斷IRAK4的激酶作用,但是這一蛋白還有一個不依賴于激酶的作用。它可以作為骨架蛋白,幫助先天免疫系統的myddosome蛋白復合體的構建。


                                “基于遺傳敲低和敲除實驗,我們認為通過蛋白降解,我們能夠達到完全獨特而且優于抑制劑達到的表型。”Mainolfi博士說。Kymera公司在去年的美國血液學會年會上發布了IRAK4降解劑的臨床前數據,并且計劃在2020年上半年將這一項目推進臨床期。這一策略也可以被用于其它骨架蛋白,包括RIP蛋白激酶,和其它非酶類蛋白和轉錄因子。

                                中樞神經系統的靶標正在成為研究人員探索的方向。例如,藥物研發人員已經在試圖開發抗體、反義療法或者基于基因療法的手段來敲低tau蛋白和α-突觸核蛋白。但是這些治療方式在穿越血腦屏障和施用方式方面都存在挑戰,靶向降解劑可能是一種更好的研發方向。Arvinas已經在開發能夠穿越血腦屏障的靶向tau蛋白的化合物方面取得了進展。該公司同時在開發靶向α-突觸核蛋白的靶向降解劑,用于治療帕金森病。

                                C4 Therapeutics和渤健(Biogen)也在今年一月達成合作,共同開發治療阿茲海默病和帕金森病的靶向蛋白降解療法。

                                而這項技術有著更為廣闊的前景,Mainolfi博士說:“我們有機會用寡核苷酸和CRISPR療法目前還不能做到的方法,在全身敲低廣泛的靶標。而且我們在達到這一目標的同時,還擁有小分子化合物的可塑性和可擴展性。這可能是藥物開發領域最具顛覆性的技術。”

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                                • 2015/04/05
                                  全球肥胖的患病率均在上升。每年約有近300萬人死于超重/肥胖相關疾病或并發癥,包括心臟病、卒中、糖尿病等。盡管全世界的肥胖數據令人不安,但目前已有一些新的治療方法可幫助肥胖人群控制體重。
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