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                              1. Nature医学:为什么胖了?或许是因为瘦素基因失调
                                2019/03/10
                                三月不减肥,全年徒伤悲。


                                肥胖是一种疾病,影响着全球6.5亿人。当我们看着体重秤上的数字感慨,非常想知道为什么会变胖,为什么我们会比别人更容易胖。科学家们也在试图找出答案。

                                近日,洛克菲勒大学的科学家与西奈山医学院合作者发现,在小鼠身上,调节瘦素(Leptin)分泌的细胞机制发生改变,可能会导致一种肥胖。而这种肥胖可以用瘦素疗法进行治疗。来自人类遗传学研究的证据进一步表明,类似的机制可能导致一部分患者肥胖。

                                研究结果以“Dysregulation of a long noncoding RNA reduces leptin leading to a leptin-responsive form of obesity”为题发表在《Nature Medicine》杂志上。


                                瘦素如何调节肥胖?

                                瘦素是一种由脂肪细胞分泌的激素,是机体抵抗肥胖的重要物质,可?#31181;剖秤?#32500;持体重和血糖平衡。25年前,洛克菲勒基金会科学家Marilyn M. Simpson教授发现了瘦素。“我们已经了解了很多关于瘦素的知识,”研究助理、论文主要作者Olof Dallner表示,“但是围绕它的作用机制却一直是个谜。”

                                据了解,编码瘦素的基因受相邻的DNA序列和调控因子的调控,这些调控因子在脂肪细胞中激活瘦素基因,并控制瘦素的生成量。在探索这一过程时,Dallner和他的同事们将注意力集中在其中一个调节因子上,即长链非编码RNA (long non-coding RNA,简称lncRNA)。

                                当研究人员设计了没有这种特定lncRNA的小鼠并喂以高脂肪食物时,结果发现小鼠变胖了,它们脂肪细胞产生的瘦素水平明显减少。这一不寻常的发现向科学家们表明,如果没有lncRNA的帮助,瘦素基因无法表达正常水平的瘦素。相比之下,一组喂食相同食物的对照组小鼠体重增加,并产生了预期水平的瘦素。

                                此外,当这些低瘦素水平小鼠接受瘦素注射治疗时,它们的体重减轻了。换句话说,瘦素“治愈”了它们。研究人员说,这提出了一种令人兴奋的可能性,即一些由类似的基因异常导致肥胖的人也可以通过瘦素疗法减肥。瘦素的一种药物形式在2014年获得了FDA的批准。

                                一项全基因组关联研究(GWAS)的大型研究的数据也证实了这一观点——?#32933;?#23384;在具有这种潜在瘦素?#31181;?#31361;变的肥胖人群。该研究包括4.6万多人的完整基因图谱,结果显示, lncRNA发生改变的人,瘦素水平较低。

                                一种潜在的治疗方法

                                “目前,尚不清楚有多少肥胖患者是瘦素基因失调造成的,但我们有理?#19978;?#20449;,瘦素可能导致多达10%的肥胖病例。”Dallner如是说道。

                                Dallner花了近9年时间致力于这项研究。对他来说,肥胖人群的异质性(不同的人因为不同的原因而肥胖)是这项研究中最有趣的发现。他说,“我们开始研究小老鼠体内的瘦素基因,最后得出的结论是,不同的机制可能结果也不一样。”

                                他进一步解释说,大多数肥胖的人会对瘦素产生抗药性(瘦素通常会?#31181;?#20182;们的?#31204;?#22240;为他们有很多脂肪。脂肪细胞产生大量瘦素,随着激素的累积,大脑似乎停止了对瘦素的反应。但是有很大一部分人肥胖,他们的瘦素水平相对较低。我们现在认为,他们中的许多人可能拥有这些或类似的基因变异,影响瘦素基因的表达。这使得他们从早期就开始减少瘦素水平,容易比其他人更饥饿。

                                然而,这些人对这种激素仍然很敏感。早期的临床研究表明,瘦素水平较低的肥胖者在接受瘦素治疗后,体重?#32933;?#26174;著减轻。但到目前为止,人们还不清楚这些病例背后可能的机制。

                                虽然lncRNA和瘦素基因之间的?#38750;?#30456;互作用还不清楚,但毫无疑问,这两者是有联系的。Dallner说,“当我们研究lncRNA时,我们意识到它完全与瘦素共同调控。它在瘦素表达的地方表达。瘦素下降时,lncRNA下降,反之亦然。”

                                总之,这项研究提供了第一个实验证据,证明肥胖的发病机制与糖尿病一样,可能是由瘦素抵抗或瘦素表达减少引起的。此外,研究结果表明,?#35789;?#30246;素水平升高的个体,只要他们的脂肪量低于正常水平,也可能对瘦素治疗产生反应。因此,这些发现对瘦素治疗部分肥胖的潜在作用具有直接意义。

                                ?#20540;?#20102;春暖花开,藏不住肉的季节。三月不减肥,全年徒伤悲。来吧,让我们运动起来,甩肉正当时。

                                参考资料

                                Scientists identify genetic factors that may cause some people to become obese

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