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                              1. “魔高一尺,道高一丈”:對付腫瘤“別吃我”伎倆的新策略
                                腫瘤免疫治療的先驅者陳列平教授曾表示:“腫瘤免疫逃逸的機制不只一種,我們看到的只是冰山一角,還有許多機制仍有待我們發掘。”


                                近幾十年的臨床實踐已經證明,腫瘤免疫逃逸是絕大多數免疫治療失敗的最重要原因。腫瘤免疫治療的先驅者陳列平教授曾表示:“腫瘤免疫逃逸的機制不只一種,我們看到的只是冰山一角,還有許多機制仍有待我們發掘。”

                                近日,在荷蘭癌癥研究所免疫學家Ton Schumacher教授與荷蘭萊頓大學醫學中心Ferenc Scheeren的帶領下,一個多機構聯合研究團隊發現了一種阻止癌細胞“別吃我”信號的新方法,并因此發現了免疫治療的新靶點。該研究近日已發表在《Nature Medicine》上。


                                “別吃我”信號

                                不同類型的免疫細胞對抗癌細胞具有不同的策略。例如,一些免疫細胞(如骨髓細胞)以吞噬的方式殺死癌細胞。對于癌細胞來說,它們可以通過在其表面表達蛋白質的方式來防止這種情況發生——這些蛋白質會向免疫細胞發出抑制信號。其中一個典型案例就是名為CD47的“別吃我”信號,它能確保腫瘤成功逃逸并且存活。


                                CD47

                                全世界的研究人員都在努力尋找藥物抑制這種“別吃我”信號。現有一種方法是用特定的抗體覆蓋癌細胞上的CD47分子以干預細胞表面。

                                這種抑制癌細胞CD47信號的方法目前正處于臨床開發階段,具有廣闊前景,但也存在一些副作用,比如紅細胞的減少。此外,患者需要每周進行靜脈注射(IV)以充分阻斷癌細胞上的CD47分子。

                                有沒有其他的方法來抵消CD47發出的“別吃我”信號呢?

                                篩選CD47分子

                                為了研究這一關鍵點,該研究第一作者、博士生Meike Logtenberg與實驗遺傳學家Thijn Brummelkamp教授建立了合作關系。Brummelkamp教授使用一種獨特的方法來繪制細胞中任何所需蛋白質的遺傳調控。Logtenberg說:“通過這種篩選方法,我們就可能找到新的目標。CD47也作為免疫系統檢查在健康細胞中發揮作用。”

                                他們進一步研究發現了QPCTL酶是形成“別吃我”信號的關鍵蛋白。QPCTL改變了CD47蛋白的結構,在QPCTL沒有任何活性的情況下使CD47分子不再能向髓細胞發出抑制信號。


                                圖片來源:《Nature Medicine》

                                研究負責人Ton Schumacher說:“通過與多名科學家合作,我們發現一旦抑制了QPCTL酶的活性,就能立刻阻止腫瘤細胞的‘別吃我’信號。確定這個新靶點非常重要,因為能被我們用于抑制QPCTL酶的物質比目前正處于臨床開發階段的抑制CD47信號途徑的策略更具備一些優勢。例如,使用QPCTL抑制劑,我們可以更容易地控制抑制信號的時長,而且小分子抑制劑比抗體更容易使用。此外,這種物質不會抑制患者為了應對貧血而輸入的健康紅細胞上的CD47分子。”

                                接下來,研究團隊計劃QPCTL抑制劑在接下來幾年用于臨床研究的測試。首次的臨床試驗將在血液癌癥患者中進行。

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